奥希替尼（Osimertinib，Tagrisso）是目前临床上最常用的第三代EGFR抑制剂除了常见的EGFR突变类型，如外显子18、19、21的突变型等以外，还能够有效抑制常见的EGFR耐药突变T790M，显著延长第一、二代EGFR抑制剂耐药患者的生存期。 除了耐药患者，奥希替尼在初治患者中也取得了非常显著的疗效。根据Ⅲ期FLAURA研究的结果，使用奥希替尼作为一线治疗方案，在无进展生存和总生存期方面比第一代EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼均有显著改善，能够将患者发生疾病进展或死亡的风险降低54%。 但同时，在奥希替尼取得广泛临床应用之后，第三代EGFR抑制剂耐药的问题也逐渐凸显。 针对奥希替尼耐药后治疗方案的临床试验很多。在2020年肺癌研讨会上，来自斯隆·凯特琳癌症中心的专家Helena A. Yu，针对多项奥希替尼耐药后的联合用药方案临床试验，做出了点评。 Yu博士指出，在新一代EGFR抑制剂尚未问世前，早期研究策略曾考虑向已经耐药的EGFR抑制剂治疗方案中添加一些其他的治疗方案，以达到治疗的目的，比如EGFR抑制剂联合化疗或VEGF抑制剂（也就是我们常说的抗血管生成抑制剂。比如在第一代EGFR抑制剂耐药患者中，早期研究曾经尝试过厄洛替尼+贝伐单抗的方案。 此后，一项名为RELAY的研究启动，尝试了雷莫芦单抗+厄洛替尼的联合用药方案，并取得了成果，患者在无进展生存与总生存期方面均取得了改善。这项研究的结果为厄洛替尼+雷莫芦单抗的组合获得FDA的批准提供了依据，成为了患者一线治疗的另一种选择。 Yu博士指出，这些早期研究同样为如今新一代EGFR耐药的后续治疗方案提供了思路。在目前已经进行或正在筹备的试验研究中，即将开放招募的ECOG试验值得重视。参考RELAY试验的成功，研究者将试验设计为奥希替尼与奥希替尼+贝伐单抗的疗效对比试验。 除此以外，根据FLAURA试验及其它试验的结果，EGFR抑制剂联合化疗的方案同样能为患者的生存期带来改善。通常情况下，我们会在患者的二线治疗中使用化疗，如今的新思路是，将化疗添加到EGFR抑制剂治疗的方案中。这种方案曾经为第一代EGFR耐药的患者带来无进展生存与总生存期的改善，根据这种思路，目前的FLAUR2试验正在对比奥希替尼与奥希替尼+化疗方案的疗效。 Yu博士提到，针对奥希替尼耐药后患者还有一项很有潜力的研究，即ORCHARD研究。与其它研究不同，这是一项极具个体化的研究方案。 研究中，所有受试的奥希替尼耐药患者都会再次接受活检，并根据活检结果施与治疗。比如，一部分患者耐药表现为MET扩增，那么他们会接受奥希替尼+沃利替尼（一种MET抑制剂）的治疗方案；一部分患者发生了EGFR C797S突变，那么他们将得到奥希替尼+吉非替尼的治疗；发生了RET融合突变的患者，将得到奥希替尼+塞尔帕替尼（selpercatinib，RETEVMO，LOXO-292）的治疗。 这是一项真正个性化的研究，方案并不复杂，但是能够针对每位患者各自不同的耐药机制施与合适的方案。我们非常期待这项研究的结果。 可以肯定地说，这种个性化的治疗思路，必将成为未来研究的一大方向。 OPAL是一项探索奥希替尼+铂类化疗方案治疗未经治疗的EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者的安全性和有效性试验。基于NEJ009试验等其它试验的结果，研究者认为靶向+化疗的方案应用于前线同样能够延长患者对于治疗的响应时间。 根据目前已经公开的初步研究数据，奥希替尼+顺铂或卡铂治疗展现出了较好的安全性。目前，OPAL试验还在进行当中，有望在未来公开更多研究数据。 根据一项最新公开的现实世界研究，第三阶段的GioTag研究的结果，使用阿法替尼（Afatinib，Gilotrif）+奥希替尼的“2+3”序贯治疗方案，可使患者的中位总生存期获益达到接近4年。作为现实世界应用试验，这一研究充分考虑了在实际临床应用的情况下患者对于治疗方案的承受能力。 分析结果显示，“2+3”方案的中位总生存期为47.6个月，预估2年总生存率为85%；目前的数据成熟度仅有35%，还有很大的提升空间。 在129例患者中，中位治疗失败时间为28.4个月；其中阿法替尼的中位治疗失败时间为11.3个月，奥希替尼的中位治疗失败时间为15.0个月，两阶段治疗之间的中位间隔时间为22天。 分析不同亚组患者的数据，其中EGFR 19缺失突变型患者的中位治疗失败时间为30.3个月；ECOG评分0~1分的患者中位治疗失败时间为32.7个月；年龄不小于65岁的患者中位治疗失败时间为34.1个月。 年龄小于65岁的患者中位治疗失败时间为28.4个月；ECOG评分2分的患者，中位治疗失败时间也达到了22.6个月。 根据前期发布的中期研究数据结果，EGFR T790M突变型患者，中位总生存期为41.3个月，2年生存率为80%；EGFR 19缺失突变型患者的中位总生存期为45.7个月，2年生存率为82%。 我们知道，像这样“接力”使用针对同一靶点的多代药物的治疗方式，在癌症治疗中同样被称为“序贯”治疗方案，是延长患者生存期的有效手段之一，同样也是最有可能“克服”癌症患者耐药的治疗方案。 从2019年肺癌大会上公开的EGFR突变患者“1+3”序贯治疗方案中位总生存期58.0个月，到今年公开的“2+3”序贯治疗方案，我们相信未来一定会有更多的患者真正从中受益。
奥希替尼+抗血管生成药
奥希替尼+化疗药
奥希替尼的其它个性化治疗方案
OPAL试验：奥希替尼+化疗挑战前线治疗
现实世界应用结果：“2+3”总生存期获益近4年
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